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來源：科學中國人
原標題：李懿：走向癌癥精準免疫治療的春天
2017年8月30日，美國食品與藥物管理局（FDA）批準嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法上市，用于治療難治或至少接受二線方案治療后復發(fā)的B細胞急性淋巴細胞白血?。ˋLL）。這是全球首個獲得批準的CAR-T療法，具有里程碑式的意義。
細胞免疫治療被譽為繼手術、放療、化療之后的第四種癌癥療法，也是目前唯一有可能徹底清除癌細胞的方法。與CAR-T所掀起的小高潮不同，同樣基于患者T細胞來治療癌癥，T細胞受體嵌合型T細胞（TCR-T）療法要低調得多。
TCR-T的最大優(yōu)點就是靶點種類數量眾多，這也使其在治療過程中，可以選擇特異性好的靶點和適中親和力的識別受體等提高安全性，同時通過增加免疫細胞的應答、減少免疫逃逸，最終實現腫瘤細胞的特異性免疫應答，讓治療變得更加精準?！蹲匀弧纷涌諏ｉT撰文分析了TCR在治療實體瘤方面的機遇和挑戰(zhàn)，稱在治療實體瘤方面，“TCRs通往成功的道路可能比CARs更短一些”。
但李懿的TCR研究可不算短了。旅英期間，他就做出了重量級的進展，發(fā)明出TCR引導進化技術并以此分離優(yōu)化出全球第一個人源高親和可溶性TCR。他堅定地認為，TCR是實體瘤治療的春天。即使地理坐標由牛津變成廣州，他也瞄準產學研用一體化，聯合中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院（GIBH）與廣州市香雪制藥股份有限公司，致力于研發(fā)出具有我國自主知識產權的國家一類生物藥，用以治療癌癥、自身免疫性疾病及病毒性感染疾病等?！跋Ｍ軌蛏a出最好的、能夠真正服務患者大眾的產品。”李懿說。
固本，方能清源
“癌細胞，每個人身體里都存在。不是被誰傳染，也不是在哪個地方接觸過來的，它們就是人體原生細胞的變異。癌細胞之所以會病變成癌癥，甚至致人死亡，歸根結底是免疫系統(tǒng)出了問題。”李懿說。
免疫系統(tǒng)一般包括兩道防線，一種稱為先天性免疫系統(tǒng)，另一種是獲得性（后天性）免疫系統(tǒng)。前者是第一道防線，可以識別非特異性的信號，如感染或其他異常情況，這種免疫是沒有記憶的，無論之前是否受過類似的感染，每次都發(fā)生同樣的反應。而獲得性免疫是由高特異性、靶向的細胞構成，可以持久識別、保護機體免受腫瘤等異常細胞的侵擾。
T細胞就是獲得性免疫系統(tǒng)最核心的要素，可以參與識別、殺滅感染的、異常的細胞，同時可以協調免疫反應中其他細胞的活性。在癌細胞初生時，通過T細胞受體與癌細胞親密接觸，T細胞就能將癌細胞中一種叫作“抗原（短肽）”的特征性小分子識別出來，并且分析出這是一個好細胞還是壞細胞。T細胞的記憶力相當好，它在消除“壞細胞”后會把其特征牢牢記住，一旦有復發(fā)跡象，T細胞會馬上重啟攻擊模式，將人體維持在健康水平上。但T細胞不是萬能的,也有疏忽的時候，尤其是在機體狀態(tài)不佳的時候，T細胞會忽略癌細胞的存在。當癌細胞不再表達特定抗原，也會導致T細胞無法對其識別和殺滅。這時候，癌細胞就有了機會去形成癌癥?！安皇撬邪┘毎紩葑兂砂┌Y，可一旦患上癌癥，免疫系統(tǒng)繼續(xù)發(fā)揮清除癌細胞的作用就面臨著癌癥引發(fā)免疫抑制的嚴峻挑戰(zhàn)。”
不是東風壓倒西風，就是西風壓倒東風。邏輯十分清晰。既然癌細胞與T細胞之間存在一定的制衡關系，只要找到其中的平衡點，挖掘T細胞受體的潛力，就能提高T細胞的免疫功能，讓T細胞恢復監(jiān)測并清除癌細胞的能力。一言以概之，固本清源！這也是李懿選擇以TCR研究來應對癌癥的重要原因。
免疫療法到底有多厲害？早在19世紀90年代，William Coley教授就推測某些術后感染的腫瘤患者轉歸較好的原因是感染引起的免疫反應幫助殺傷了腫瘤細胞。諾貝爾獎生理學或醫(yī)學獎得主Paul Ehrlich教授也在1890年預測，能夠結合腫瘤細胞的（抗體）分子將在腫瘤治療中發(fā)揮重要作用。
耶魯大學等機構曾經針對一批接受免疫檢驗點單抗Nivolumab治療的晚期腫瘤患者進行了長期生存數據調查，發(fā)現62%的患者在1年后仍然存活，43%的患者在兩年后仍存活。
這無疑是令世界振奮的。在李懿看來，免疫細胞治療不是在否定化療和放療，而是在做一種加強——加強免疫系統(tǒng)本身功能。他直言，傳統(tǒng)的放、化療治療也希望能夠讓患者產生免疫反應，但往往很難持續(xù)；免疫細胞治療與其他治療方式相結合，則讓癌癥治療多了一條路可走。
厚積，只為“落地”回國
1991年，李懿離開廣東省皮膚病防治研究中心，飛往英國。那一年，他28歲，在曼徹斯特大學擔任研究助理。初到異國他鄉(xiāng)，萬事皆要適應，李懿卻沒時間打理鄉(xiāng)愁，他知道這僅僅是一個開始。此后20年，他輾轉于萊斯特大學，以及Biovation、Avidex、Immunocore等公司，長期從事抗體和T細胞受體（TCR）的藥物研發(fā)。
“在萊斯特大學拿到博士學位后，我就有了回國的打算，但考察之后，發(fā)現可能還需要在國外多待一段時間?！蹦菚r，李懿以一篇《抗體工程研究與噬菌體展示技術》攻下了博士學位。推遲回國時間之后，他更是開創(chuàng)性地將噬菌體展示技術應用于TCR研究，并發(fā)明了TCR定向進化技術，開發(fā)出全球第一個人源高親和可溶性TCR，使得TCR識別抗原肽的親和性提高了100萬倍以上。2005年，這項成果相關論文發(fā)表于Natural Biotechnology，被認為是TCR藥物研發(fā)領域的關鍵性突破，從而使TCR藥物在多個領域與治療性抗體的市場競爭成為可能，也使這一技術具備了可以投入藥物使用的價值。
Immunocore公司位于英國牛津郡，在免疫治療領域具有相當的影響力。2012年6月，Nature Medicine刊發(fā)了一篇題為《單克隆TCR重定向介導殺傷腫瘤細胞》的文章，表明提高親和力的T細胞受體可用于治療具有表達特異性靶點數量較少的腫瘤，并借此設計出了一系列可緊密結合癌細胞的TCRs和能同時激活T細胞的分子（雙特異），即具備同時識別癌癥和激活特異性T細胞的能力。這類被命名為“ImmTACs”的新藥可用于“劫持”機體現有的正常殺傷病毒功能的T細胞，重新引導它們轉而殺傷癌細胞。這篇橫空出世的文章，被認為具有劃時代的意義。文章第一作者為納撒尼爾·李迪，是Immunocore蛋白技術團隊的骨干成員，李懿為其指導主管。
每一場經歷，經過消化吸收后都能轉變成自身的“財富”。不論是求學，還是在企業(yè)；無論是與學術權威合作，還是指導團隊，李懿十分珍惜旅英的20年，逐漸完成了積累。這些年，他從未放下過對國內的關注，數次回國考察，希望能夠找到合適的時機將他在TCR領域的研究成果落地應用到國內。千人計劃就給了他這樣一個契機。2011年12月，李懿全職回國，身兼國家千人計劃特聘專家和廣東省領軍人才身份，任職于中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院。2012年10月，擔任香雪生命科學研究中心總裁。從基礎研究到產業(yè)化，這條線，他連上了。
“我是學醫(yī)出身的，對我來說，研究的成果要能夠讓患者用得上，才是有價值?；貒哪繕?，就是希望能夠建立一個令TCR技術落地生根的機制，真正達到應用，造?；颊??！崩钴舱\懇地說道。
不講故事講態(tài)度
2011年，李懿與香雪制藥董事長王永輝一拍即合，一致商定在香雪制藥內部成立生命科學研究中心，并與中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院攜手創(chuàng)建聯合實驗室。
“沒有創(chuàng)新技術和知識產權，所謂的制藥企業(yè)就是普通加工企業(yè)而已。”王永輝在接受媒體采訪時說道。彼時，香雪制藥已經制定出了產業(yè)轉型和趕超世界一流制藥企業(yè)的頂層設計。作為國際著名T細胞受體專家和免疫學專家，同時也是應用噬菌體展示技術和蛋白質工程技術獲得高親和性TCR的國際先驅者和奠基人，李懿過硬的實力得到了王永輝和香雪制藥的高度認同。那一次，李懿為這支未來的團隊拿到了第一桶金，5年1.8億元的資金投入。
香雪生命科學研究中心，是繼英國Immunocore公司后，全球第二家應用具有自主知識產權的TCR研發(fā)新藥的機構。很少有人知道，這個中心是從香雪制藥一間儲放藥物的倉庫里開始起步的。“我們完全按照世界一流實驗室的設計理念和管理方式組建整個香雪生命科學中心?！崩钴舱f。
走進中心，會看到一臺名叫“Biacore4000”的設備，可以高通量地測量分子間的相互作用。這種儀器，全國只有3臺，其中兩臺在跨國藥企，真正的中國本土企業(yè)只有香雪這1臺。
但對李懿來說，國際一流的裝備固然是后盾，人才才是他最大的底氣?！皠偨M建團隊時，我們很難招收到免疫學背景的人才，相當一部分是從國外請來的。”李懿說。在生命科學官網上，可以看到香雪核心團隊中，除了李懿，龔海平和張劍冰也都是海歸博士。幾年下來，李懿最直觀的感受就是，在國內招聘免疫學背景的人才越來越容易了，國內相關領域正走在大步成長的路上。李懿和他的香雪團隊也逐漸成熟起來。如今，他們領導著近90人的創(chuàng)新科研團隊，團隊中20%的成員擁有博士學位，大部分的成員擁有碩士學位，他們共同承擔著生物藥和細胞治療技術研發(fā)任務。
以TCR專利為核心技術，香雪團隊致力于開發(fā)新一代抗腫瘤新藥和特異性T細胞過繼免疫治療臨床應用技術。在新藥研究方面，對比傳統(tǒng)腫瘤治療的抗體藥物，應用該技術開發(fā)的新藥具有創(chuàng)新性、獨特性和高效性，達到國際先進水平；在臨床治療技術方面，特異性T細胞受體免疫治療技術是目前在腫瘤免疫治療領域具有顯著療效的先進技術，將為惡性腫瘤的精準治療開辟一條全新的道路，從而有望從根本上治愈惡性腫瘤這一頑疾，為生物治療的臨床應用帶來新的突破，具有劃時代的重大意義。
“創(chuàng)業(yè)嘛，肯定希望能夠在一定的時間段內得到回報。壓力就不只是來自研究本身，未知的東西太多?！彼{圖擺在眼前，李懿坦然承認壓力所在，“困難肯定會有，專心去投入，盡量去克服就好了”。他不習慣去描述如何去拿下那些攔路虎，在他看來，漂亮的故事并不重要，“兵來將擋，水來土掩”，早日推出能夠真正造?；颊叩男滤?，才是他和團隊共同的態(tài)度。
打一場漂亮的硬仗
“這是一項非常嚴肅的工作”，李懿說，“我們做的產品，事關生死，一定要非常嚴格地來操作，求真求實，做到我們能做到的最好?！?br />
“完美”，是李懿和團隊對患者最大的尊重。他們的工作原理，是將正?；蛏锕こ谈脑爝^的人體細胞移植或輸入患者體內，新輸入的細胞可以替代喪失功能的細胞或者具有更強的免疫殺傷功能，從而達到治療疾病的目的。
說起來簡單，操作起來并不容易。本來就是一個新興的前沿領域，要摸索的東西太多。李懿介紹，細胞是人體內最小的生命單位，它能夠自生，“一個變兩個，兩個變四個”，這樣一來，他們所研究的TCR就成了一種“活藥”。顧名思義，即使進入到患者體內，還會“繁殖”下去。與傳統(tǒng)藥物最終會被新陳代謝掉不同，當TCR藥物進入人體后，一旦與癌細胞遭遇，就會不斷增殖，“輸入的免疫細胞可能只有人體外周血相關免疫細胞的2%，過一段時間就會變成10%，甚至20%”。這些被癌細胞喚醒的免疫細胞，會將它們遇到的癌細胞一一消除，以保障患者的健康水平。這已經在國外的臨床試驗中得到了驗證。
“人們可能習慣了傳統(tǒng)治療的多次療程，或者終身服藥的方式。免疫治療如果做好了，一兩次就夠了，但因為免疫細胞會在體內增殖，它所達到的效果是傳統(tǒng)藥物無法企及的?！崩钴舱f。他再次強調，與傳統(tǒng)療法相比，免疫治療的優(yōu)勢在于正常細胞在治療中不受傷或者盡可能少受損傷。更關鍵的是，免疫治療是機體利用自身的免疫系統(tǒng)將腫瘤完全清除，適用于癌癥的各個階段，一些晚期腫瘤病人通過生物免疫治療后也能達到部分或完全緩解。由于該治療手段少有毒副作用，也是那些年齡較大，機體免疫力差，害怕放化療毒副作用患者的更優(yōu)選擇。
香雪生命科學研究中心成立之后，李懿帶領團隊花了整整1年的時間，來開發(fā)具有我國自主知識產權的TCR技術，使其與他自己在國外的工作區(qū)別開，避免日后的知識產權之爭。最終，他們推出了國內的第三代TCR-T技術，將T細胞受體進行優(yōu)化，大大提升了T細胞識別癌細胞的能力；其殺傷癌細胞的能力也大為增強，可以達到活化1次就能連續(xù)殺傷千次的效應。不僅如此，該技術還對T細胞的殺傷力進行了有效的特異性控制，使得T細胞只會針對癌細胞進行殺傷，不會攻擊正常細胞，盡量避免“細胞因子風暴”的出現，為其加上了一把安全鎖。
最值得驕傲的是，李懿團隊的TCR技術針對的是以肺癌、肝癌和黑色素瘤為主的惡性實體腫瘤細胞，并且取得了一些令人振奮的結果。而此前在全球持續(xù)走熱的CAR-T治療的成功案例也僅僅局限于血液腫瘤領域，并存在較多和較強的副作用，如“細胞因子風暴綜合癥”。
“這是一個非常新的概念。被普遍接受，還需要一個過程?！睂τ谇胺降穆罚钴苍缱龊昧恕按蛞粓鲇舱獭钡男睦頊蕚??！爱敿毎庖咧委熥兂梢粋€非常普通的治療手段，它的成本就會降低。目前，都是研發(fā)公司在承擔這個壓力，希望以后能得到社會的反饋，讓我們能夠回籠資金，把后續(xù)工作更好地做下去?！?br />
“根據國際上的統(tǒng)計，2/3的人其實都不會得癌癥，但1/3也是個龐大的數據。”李懿說。除了癌癥，細胞治療已經在血液病、心血管病、糖尿病、老年癡呆癥等方面顯示出越來越高的應用價值。一想到這里，李懿就感受到責任與動力。
目前，香雪生命科學研究中心已經與廣州醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院合作，針對非小細胞肺癌的TCR-T項目開展了臨床試驗。同時，他們將肺癌以外的一籃子實體瘤的臨床實驗放在了南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院；最近又與中山大學腫瘤防治中心開展針對骨與軟組織肉瘤的臨床實驗。這3個臨床實驗都陸續(xù)進入臨床招募中?！盎A研究取得進展，臨床前研究取得突破，但要真正讓特異性更強、療效更好的TCR-T技術安全和高效地在臨床應用，現階段仍是一項頗具挑戰(zhàn)的工作。”
壓力大，李懿的心里卻是放松的，用他的話說，高度緊張對開展工作并無意義，要樂觀積極地去面對。隨著項目的發(fā)展需要，整個團隊未來會逐漸擴展到130人。按照他的預計，3～5年內，特異性的細胞治療技術將被較好地應用于臨床?！拔易畲蟮脑竿褪沁@些產品可以早日造福癌癥患者，尤其是晚期腫瘤患者?！崩钴舱f?！?
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